Diseñado en estilo manuelino por el arquitecto Juan de Castillo, fue encargado por el rey Manuel I de Portugal para conmemorar el afortunado regreso de la India de Vasco de Gama, se fundó en 1501 en la antigua ermita fundada por el Infante D. Enrique. La primera etapa constructiva de la iglesia nueva comienza en 1514 y fue ampliándose y modificándose hasta el siglo XX. Se financió gracias al 5% de los impuestos obtenidos de las especias orientales, a excepción de los de la pimienta, la canela y el clavo, cuyas rentas iban directamente a la Corona.
Este monasterio fue levantado sobre el enclave de la Ermida do Restelo en lo que fue la playa de Restelo, ermita fundada por Enrique el Navegante, y en la cual, Vasco de Gama y sus hombres pasaron la noche en oración antes de partir hacia la India.
El estilo manuelino se caracteriza por la mezcla de motivos arquitectónicos y decorativos del gótico tardío y del renacimiento. Destacan los portales principal y lateral, el interior de la iglesia y el magnífico claustro. Las capillas de la iglesia fueron remodeladas en puro estilo renacentista en la segunda mitad del siglo XVI y contienen las arcas funerarias de Manuel I y su familia, además de otros reyes de Portugal.